近日，首都医科大学附属北京友谊医院普外科张忠涛教授和姚宏伟教授等团队于国际高级医学期刊Nature子刊Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=39.3）发表题为“Efficacy and safety of PD-1 blockade plus long-course chemoradiotherapy in locally advanced rectal cancer (NECTAR): a multi-center phase 2 study”的研究成果。

https://doi.org/10.1038/s41590-024-01792-2

此项 II 期、多中心、前瞻性、单臂临床研究提示长疗程新辅助放化疗（CRT）联合免疫治疗在局部进展期中低位直肠癌患者中获得了不错的治疗效果，肿瘤明显退缩，且患者耐受性良好；本研究探讨了 PD-1 抑制剂联合 CRT 作为MSS/pMMR LARC 患者新辅助治疗的安全性和有效性[1]。

研究背景

结直肠癌是我国最为常见的恶性肿瘤之一。每年在中国有253,000的新发病例，高于世界平均水平18%[2]。根据中国结直肠癌手术病例登记数据库研究结果显示，直肠癌占结直肠癌手术患者的比例达57.6%，严重威胁患者的生存和生活质量。约70%的直肠癌患者初诊时即为局部进展期[3]。对于局部进展期直肠癌，国内外指南均推荐进行新辅助放化疗+外科手术作为标准的治疗方案。直肠癌中仅约5%的患者是错配修复功能缺失dMMR/微卫星高度不稳定MSI-H型（免疫治疗敏感型），而95%的直肠癌则为错配修复功能正常pMMR/微卫星稳定MSS型（免疫治疗不敏感型）。替雷利珠单抗（PD-1抑制剂）是一种免疫检查点抑制剂，因此单纯使用PD-1抑制剂治疗的有效率并不能完全为结直肠癌患者的临床治疗所满意。而研究显示，放疗能够重塑肿瘤的免疫微环境，释放肿瘤新生抗原，促进肿瘤从“免疫治疗不敏感型”向“免疫治疗敏感型”转化，因此放疗联合免疫治疗可以获得良好的协同抗肿瘤效果，这为直肠癌的传统治疗模式提供了新的治疗选择 [4-6]。

研究内容

为了探索这种新疗法在局部进展期直肠癌新辅助治疗方案的安全性和疗效，北京友谊医院联合空军军医大学西京医院，首都医科大学附属北京朝阳医院，首都医科大学宣武医院，天津医科大学总医院，天津市人民医院等6个医学中心，于2021年初共同开展了本项前瞻性、II期多中心队列研究（国际临床研究clinicaltrials.gov注册号：NCT04911517）。中低位直肠癌手术后的病理学完全缓解率（pCR）是本研究的主要重点目标。

本研究相关研究流程概览

本研究共纳入来自 6 个中心的50例LARC患者（cT3-4aN0M0和 cT1-4aN1-2M0 ，年龄≥18岁，肿瘤远端边缘至肛门边缘≤10cm）。在入组研究后的第1-5周接受长程放疗（50 Gy/25 f），在1-9周接收3周期的卡培他滨口服药化疗（850–1000 mg/m2），在2、5、8周分别接受替雷利珠单抗（200 mg）静脉注射治疗，在11-17周之间完成直肠癌根治手术治疗并对手术标本开展详细的病理学检查。每例患者从筛选入组到达到主要研究终点历时约6个月的时间，后续所有患者会继续跟踪随访3-5年，以获得长期生存的结果数据。在新辅助治疗前、后抽血进行叶酸受体阳性循环肿瘤细胞（FR+CTC）、CEA等检测以及多重免疫组化（mIHC）分析。pCR（手术标本的组织学检查中没有残留肿瘤细胞）作为评估新辅助治疗疗效的主要重点。本研究留取了患者治疗前后的血液、粪便及肿瘤标本进行了对比分析。艾克发生物mIHC整体解决方案以及艾克发生物AlphaXTSA®多靶点免疫组化染色试剂盒的优异性能（Cat#AXT37025011）为研究高效助力！Panel（AE-02）：CD8 CD68 CD163 PD-1 PD-L1 PANCK DAPI，详见下文！

a：CRT前患者肿瘤微环境

b：CRT后患者肿瘤微环境

c：新辅助治疗前后多表型阳性细胞比例对比

艾克发生物AlphaXTSA® 7色荧光染色试剂盒+AlplaExplorer I/O实验方案助力研究

根据mIHC等多组学研究，发现接受该新疗法治疗后的患者免疫微环境存在明显的变化。其中PD-1+细胞明显减少，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）、T细胞耗竭、PD-1+TAMs和PD-1+M2型TAMs显著降低，这可能与良好的治疗效果有关。因此，免疫微环境中的T细胞耗竭、TAMs、PD-1+TAMs和PD- 1+M2型TAMs或许是免疫治疗不敏感型直肠癌患者加入免疫治疗后，获得较好疗效的关键预测因子，这将为后续的临床研究以及基础研究提供新的研究方向与思路。

FR+CTC水平在CRT前后的动态变化

结果显示，20例患者获得病理完全缓解（pCR），即经手术后的病理检查直肠肿瘤全部退缩消失；所有手术患者的术后病理检查显示，经新辅助放化疗联合PD-1抑制剂治疗后的肿瘤退缩分级（TRG，按照国际抗癌联盟第8版分级标准）0、1、2、3级比例分别为43.5%、32.6%、19.6%、4.3%。目前的传统新辅助放化疗方案的pCR率约为12%-15%，本研究所采用的新疗法可将该其pCR率提升至原有的3倍左右，大幅降低了直肠癌患者的手术后局部复发风险，并有可能延长患者的生存时间。这种新疗法的客观缓解率为76.1%，没有患者在治疗期间出现疾病进展。

总结和展望

研究结果为进一步推动该治疗方案的大型多中心随机对照研究提供了基础，为局部进展期直肠癌患者尤其是中低位直肠癌（肿瘤距肛缘≤10cm）患者提供最合适的治疗方案，达到降低局部复发率，延长患者生存期，保留肛门、保留直肠甚至于免于外科手术的目的，减少治疗的总费用，提升医疗资源的利用率。一直以来，艾克发生物的mIHC整体解决方案备受用户认可和信赖——AlphaXTSA^®多靶点免疫组化染色试剂盒优良的染色性能以及超高的实验效率完美助力研究进程！更有艾克发生物推出的AE系列服务加持，检测方案包含34个高证据等级marker及完全定制型panel，纳入免疫相关众多关键代表性指标，更好地提示患者预后或指导治疗。